Летрозол для стимуляции овуляции


Применение летрозола для стимуляции овуляции

Среди различных причин женского бесплодия одно из ведущих мест занимает эндокринное бесплодие, которое объединяет все состояния, связанные с нарушением процесса овуляции. В структуре женского бесплодия частота эндокринной формы, по разным данным, колеблется, доходя до 40% [18,28,30].

Эндокринное бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений, но существует единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия – ановуляция. При эндокринном бесплодии имеют место те или иные гормональные отклонения, которые могут быть как причиной нарушенного фолликулогенеза (гипопролактинемия, гиперпролактинемия, гиперандрогения, разнонаправ-ленные изменения уровня гонадотропинов), так и его следствием (нарушение ритма циклической продукции эстрогенов и прогестерона) [28]. 

Синдром хронической ановуляции - гетерогенная группа патологи-ческих состояний, характеризующихся нарушением процессов в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Этиологическими факторами хронической ановуляции являются:

  • гипоталамо-гипофизарная дисфункция;
  • синдром поликистозных яичников;
  • синдром истощения яичников;
  • синдром резистентных яичников;
  • гиперпролактинемия опухолевого и неопухолевого генеза;
  • надпочечниковая гиперандрогения.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию [15]. Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%. Развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.

СПКЯ является самой частой причиной женского бесплодия и овуляторной дисфункции. Для СПКЯ характерны: наличие олиго- или ановуляции, клинические или биохимические признаки гиперандрогении, ультразвуковая картина – 12 или более фолликулов в каждом яичнике (от 2 до 9 мм) и увеличение обьема яичников [5,15].

 СПКЯ также связан с расстройствами метаболизма, в первую очередь с периферической устойчивостью к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемией [18]. Эти расстройства метаболизма влияют как на репродуктивную функцию, так и на здоровье в целом. Причины, по которым не происходит выбор доминантного фолликула при СПКЯ, остаются до конца неразясненными.

Задержка роста фолликула до вторичной стадии связана с нарушением эндокринного фона, в том числе с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона и инсулина (и возможно с гиперандрогенизмом). Совокупный эффект проявляется во вторичном подавлении фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что приводит к угнетению созревания других здоовых фолликулов когорты [18]. Тем не менее, появляются доказательства, что отклонения фолликулогенеза при СПКЯ являются врожденными, они появляются на самых ранних, независимых от гонадотропина стадиях развития фолликулов.Увеличивается плотность мелких первичных фолликулов и пропорция фолликулов на ранней стадии роста. При ановуляторном СПКЯ эти отклонения далее определяются аномалиями пролиферации гранулезных клеток яичника и неравномерным ростом ооцита и окружающих его гранулезных клеток. Можно предположить, что нормальные взаимоотношения между ооцитом и гранулезными клетками на ранних стадиях роста фолликула нарушены. Существуют доказательства, что аномальная локальная (между фолликулами) передача сигнала антимюллеровского гормона (АМГ) может играть роль в расстройствах фолликулогенеза, но также возможно, что другие локальные регуляторы участвуют в нормальном и аномальном развитии первичного фолликула, так инсулиноподобные факторы роста и половые стероидные гормоны участ-вуют в нарушенном фолликулогенезе при СПКЯ [4,38].

Аномалии в развитии фолликулов в поликистозных яичниках наиболее выражены на поздних, антральных стадиях жизни фолликула, и предлагается объяснение, которое объединяет аномальное эндокринное окружение и задержка развития антральных фолликулов с механизмами ановуляции [18,38]. Тем не менее, понятно, что аномальное развитие фолликулов не ограничивается гонадотропинзависимыми антральными стадиями. Существуют значительные аномалии на самых ранних стадиях фолликулогенеза, которые наиболее заметны в поликистозных яичниках у женщин с олиго- или ановуляцией, что говорит о том, что подобные аномалии лежат в основе (или по крайней мере имеют прямое отношение) этиологии ановуляции. Причина таких ранних аномалий в настоящее время не ясна, но вопросы, на которые еще не дали ответа, являются движущей силой для дальнейших исследований в данной области репродуктивной биологии и эндокринологии.

Лечение бесплодия при СПКЯ включает следующие этапы:

а) коррекция метаболических нарушений;

б) использование препаратов с целью стимуляции овуляции;

в) оперативное лечение.

Практически у всех женщин с ожирением и СПКЯ имеется повышенная выработка андрогенов, в результате чего нарушено соотношение андрогены /эстрогены, в то время как у худых женщин реже бывает абсолютное повышение продукции андрогенов. При обследовании худых женщин чаще регистрируется нормальный уровень андрогенов при пониженном уровне эстрогенов, что означает также нарушение соотношения андрогены/ эстрогены. Такое состояние приводит к относительной ги-перандрогении, причем клиническими проявлениями последней могут быть нарушения менструального цикла и/или олиго- или ановуляция при отсутствии гирсутизма.

Кломифен цитрат является препаратом первого выбора для стимуляции овуляции при лечении женщин с СПКЯ. К сожалению, лечение кломифеном не всегда эффективно. Удовлетворительный ответ яичников на стимуляцию бывает только у 70% пациенток при применяемой дозе кломифен цитрата 50 - 100 мг/день. В случаях, когда при назначении кломифена в дозе 150 мг/день отсутствует ответ яичников, можно говорить о кломифен резистентных яичниках [18]. Немало также случаев, когда наблюдается рост доминантного фолликула и овуляция, однако беременность не наступает [2,18].

 Долгие годы достаточно серьезной являлась проблема лечения бесплодия у худых женщин с СПКЯ. Часто применение кломифена нерезультативно у этой группы пациенток. Возможно, ввиду своего антиэстрогенного эффекта кломифен приводит к утоньшению эндометрия и уменьшению выработки цервикальной слизи [11,13,19]. Много исследователей описывают отрицательное воздействие кломифена на качество и количество цервикальной слизи, на рост и созревание эндометрия [10,14,22,24, 29,37]. В основном, эти отрицательные эффекты кломифена ярко выражаются при применении высоких доз препарата или после длительной стимуляции кломифеном [10,14,22]. Эндометрий является одним из важных мишеней в рамках антиэстрогенного воздействия кломифена и его недостаточная толщина и незрелость к моменту овуляции могут во многом об’яснить низкий процент беременностей и относительно высокий процент невынашивания при стимуляции кломифеном. По данным некоторых исследователей, у 30% женщин получающих кломифен цитрат эндометрий не доходит до необходимой степени зрелости [29,37]. Важно отметить, что оценка абсолютной толщины эндометрия, к сожалению, может различаться в различных исследовательских центрах и иногда носить суб’ективный характер. Тем не менее, при наличии эндометрия менее 5-6 мм значительно выше процент нерезультативных стимуляций [22,29,37]. В дополнение к вышесказанному, для успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки требуется эндометрий с хорошей рецепцией, в котором гармонично развиты железы и строма. С целью выявления воздействия кломифена на качество эндометрия проведено другое исследование, в котором кломифен назначался группе здоровых женщин. В результате полученных данных, выявляется повреждающее действие препарата на эндометрий, которое проявляется в уменьшении железистой плотности и повышении количества вакуолизированных клеток [42]. Уменьшение маточного кровотока в периимплантационной стадии и ранней лютеиновой фазе также могут частично об’яснить плохие результаты при лечении кломифеном [25].

85% беременностей наступивших на фоне приема кломифена прихо-дятся на первые 3 месяца стимуляции овуляции. Этим подтверждается бессмысленность продолжения стимуляции кломифеном после четырех циклов. В таких случаях нужно изменить тактику лечения.

Летрозол является препаратом, который рекомендован для лечения у женщин постменопаузального возраста с раком молочной железы. Однако в течение последних лет летрозол успешно применяется с целью стимуляции овуляции [1,9,12,15,35,39]. 

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы, который обладает некоторым антиэстрогенным действием, повышая продукцию ФСГ и стимулируя овуляцию. Однако его антиэстрогенный эффект длится короче по времени и менее глубокий по сравнению с кломифеном. Летрозол имеет короткий период полувыведения и бывает полностью выведен из организма к моменту имплантации. Он обладает незначительными побочными действиями, хорошо переносится при приеме, улучшает показатели толщины эндометрия, повышает чувствительность яичников к ФСГ, а в схемах стимуляции овуляции с применением ФСГ понижает требуюмую дозу ФСГ почти в 3 раза.

Побочные эффекты при приеме летрозола встречаются очень редко и связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Побочные эффекты включают приливы (11%), тошноту (7%), общую слабость (5%), алопецию и кровя-нистые выделения из половых путей. Эти побочные реакции встречаются с большей частотой у пациенток со злокачественными опухолями молочных желез, которые принимают данный препарат длительно, в то время, как при назначении летрозола с целью стимуляции овуляции побочные эффекты практически не наблюдаются.

Данные различных исследовательских групп по применению летро-зола для стимуляции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников приведены в таблице 1.

Исследователи в представленных работах проводят сравнительную оценку результатов стимуляции овуляции при применении различных схем. Большинство авторов при назначении летрозола рекомендуют дозировку 2,5 мг/день в течение 5 дней, начиная с третьего дня менструального цикла [2,3,6,31]. Другие исследователи отмечают хорошие результаты при назначении летрозола в дозе 5 мг/день (37,6% беременностей с расчетом на количество пациенток) [4]. Результаты стимуляции отражены не только по количеству беременностей, но также по таким показателям, как количество фолликулов и толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, процент овуляции и невынашивания. 

Таблица 1. 

Результаты стимуляции овуляции кломифеном и летрозолом у пациенток с СПКЯ

Данные клинических исследований по применению ингибиторов ароматазы при СПКЯ

Авт/год

Суточная доза

Количество пациенток

Кол. циклов

Кол. Фоллик более 15 мм

Толщ эндом

Овуляц/кол. циков

Берем/кол циклов

Берем/кол пациент (%)

Невынаши-

вание (%)

Mitwally 2001

Летрозол 2,5 мг

12

12

2,1

8,1

75

25

35

Al-Omari 2004

Летрозол 2,5 мг

22

22

1,7

8,2

84,4

18,8

27

Atay

2006

Летрозол 2,5 мг

51

51

1,2

8,4

82,4

21,6

21,6

Кломифен 100 мг

55

55

2,4

5,2

63,6

9,1

9,1

Bayar

2006

Летрозол 2,5 мг

38

99

1

8

65,7

9,1

21,6

2,6

Кломифен 100 мг

36

95

1

8

74,7

7,4

19,4

0

Sohrabvand 2006

Летрозол 2,5мг+

метформин

29

53

1,9

8,2

90,6

19

34,5

0

Кломифен 100мг+

метформин

30

67

1,8

5,5

80,6

7

16,7

40

Badawy 2007

Летрозол

5 мг

218

540

2,3

8,1

67,5

15,1

37,6

12,1

Кломифен 100 мг

220

523

3,1

9,2

70,9

17,9

42,7

9,7

В первом исследовании (Mitwally, 2001) 12 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали летрозол в дозе 2,5 мг в день в течение 5 дней. Овуляторный цикл зарегистрирован у 75% пациенток, а беременность наступила лишь у 25% [31]. В исследованиях других авторов (Atay, 2006; Bayar, 2006; Sohrabvand, 2006) летрозол назначался также в дозе 2,5 мг в день на 5 дней, а в работе Badawy (2007) в дозе 5 мг в день на 5 дней. Человеческий хорионический гонадотропин назначался во всех исследованиях в дозе 10000 ЕД когда хотя бы один из фолликулов достигал диаметра 18 и более мм по данным трансвагинального ультразвукового исследования [3,4,6,44]. В исследование Atay (2006) были включены 106 женщин, из которых 55 получали кломифен цитрат, а 51 летрозол. Результаты оказались лучше в группе летрозола. Так, количество овуляторных циклов составило 82,4% в группе с летрозолом против 63,6 % в группе с кломифеном; количество беременностей 21,6% против 9,1%; монофолликулярные циклы 1,2 против 2,4 фолликула (равных в диаметре 18 мм и более в день назначения хорионического гонадотропина) и толщина эндометрия 8,4 мм против 5,2 мм. В работе Bayar и соавт. (2006) 36 пациенткам (95 циклов) назначался кломифен цитрат, 38 пациенткам (95 циклов)- летрозол. В частоте овуляторных циклов (74,5% против 65,7%) и наступивших беременностей (7,4% против 9,1%) не было найдено достоверных различий, хотя процент монофолликулярных циклов был выше в группе летрозола.

В недавнее исследование Badawy и соавт. (2007), были включены 438 женщин с СПКЯ и бесплодием (1063 цикла). Пациентки были разделены на две группы; в первой группе 218 женщин (540 циклов) получали 5 мг летрозола в день, а во второй группе 220 пациенток (523 цикла) получали 100 мг кломифена в день. В этом исследовании не обнаружено преимуществ летрозола по сравнению с кломифеном, в качестве препарата первого выбора для лечения женщин с СПКЯ и бесплодием, так как не было найдено значительных различий в количестве овуляторных циклов, наступивших беременностей и в частоте выкидышей [4,5].

В настоящее время с целью коррекции метаболических нарушений для лечения СПКЯ широко применяется метформин. В исследовании Sohrabvand и соавт. (2006) 59 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали комбинированное лечение летрозол плюс метформин (53 цикла) или кломифен цитрат плюс метформин (67 циклов). Метформин назначался за 6-8 месяцев до начала стимуляции, летрозол и кломифен назначались на 3-7 день цикла в дозе 2,5 мг и 100 мг соответственно. Оценивались уровень эстрадиола,количество фолликулов, толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы ХГ и число наступивших беременностей. Выявленные различия в исследуемых группах включали: большую толщину эндометрия в группе летрозола и метформина (8,2 мм против 5,5 мм), но более высокий уровень общего эстрадиола в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, а также больший уровень эстрадиола с расчетом на каждый зрелый фолликул в группе кломифена и метформина. Число наступивших беременностей в группах статистически отличалось незначительно, однако количество доношенных беременностей было значительно выше в группе летрозола (34,5% против 10% в группе кломифена). Обобщая полученные данные, исследователи заключают, что целесообразно назначение летрозола на фоне приема метформина. 

Requena A. и соавт. (2008) провели систематическое исследование и мета-анализ по теме использования летрозола в стимулируемых циклах при СПКЯ [40]. При сравнении летрозола с кломифеном не найдено достоверной разницы в частоте овуляторных циклов и частоте наступления беременности в двух группах. Исследователи пришли к выводу, что летрозол в равной степени эффективен по сравнению с другими методами стимуляции овуляции.

По данным Kamath MS и соавт. (2010) при СПКЯ и резистентности к кломифену применение летрозола повышает частоту овуляции на 33,3% [27]. В другом исследовании стимуляция летрозолом у кломифен резис-тентных пациенток с СПКЯ привела к овуляции в 54,6% случаев и беременности в 25% случаев [17]. При назначении летрозола также необхо-дима поддержка второй фазы цикла, назначением интравагинально прогес-терона (утрожестан по 200 мг 2 раза в день), что значительно увеличивает вероятность наступления беременности [36].

Также интересен вопрос о результативности сочетанного применения летрозола и ФСГ для стимуляции овуляции. Проведены исследования по сравнению эффективности стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием при применении гонадотропинов совместно с летрозолом и при применении только гонадотропинов. При этом не обнаружено значительных различий в частоте наступления беременности в исследуемых группах, однако в группе, где назначался только ФСГ зарегистрировано большее количество многоплодных беременностей. Во всех исследованиях при совместном применении ФСГ и летрозола, доза ФСГ значительно ниже, чем в сравниваемой группе [7,8,32,33,34].

Группа американских исследователей рекомендует следующую схему стимуляции овуляции при СПКЯ: летрозол 2,5 или 5 мг/ в день на 2 – 6 дни цикла; затем ФСГ 37,5 ЕД на 7 – 10 день цикла с последующим назна-чением овуляторной дозы ХГ 10 000 EД при достижении доминантного фолликула размера18 мм. [26,30].

Ganesh A. и соавт. (2009) провели исследование, в котором сравни-вали эффективность применения различных схем стимуляции овуляции в циклах с последующей внутриматочной инсеминацией [20]. В исследование были включены 1387 пациенток с СПКЯ, которым ранее проводилось лечение кломифеном без результата. Исследуемые разделены на 3 группы: группа А получала летрозол, группа B кломифен цитрат плюс две дозы рекомбинантного ФСГ, группа C - каждодневный прием рекомбинантного ФСГ со второго дня цикла до назначения овуляторной дозы ХГ. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Сравнительная эффективность стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ

Группа A

Группа B

Группа C

Частота овуляции

79.30%

56.95%

89.89%

Наступление беременности

23.39%

14.35%

17.92%

Частота невынашивания

13.80%

16.67%

14.52%

Как видно из представленных данных наиболее часто овуляция наблюдалась в группе с применением ФСГ (89,89 %). Однако, беременность регистрировалась чаще в группе с применением летрозола (23,39 %). Что же касается частоты невынашивания беременности, то ниже всех она была в группе летрозола (13,8 %), а в группе кломифена она составила 16,67 %.

Ранее в похожем исследовании оценили эффективность применения летрозола у женщин с бесплодием неясного генеза, которым проводилась стимуляция овуляции и внутриматочная инсеминация [43]. В исследование включены 140 женщин, в первой группе (n=70) назначался летрозол в дозе 5 мг/день (3-7 день цикла ), во второй группе назначался кломифен цитрат в дозе 100 мг/день (3-7 день цикла ) и человеческий менопаузальный гонадотропин 75МЕ начиная с 6 дня цикла каждый день до назначения овуляторной дозы ХГ (при размере доминантного фолликула 18 мм.). Через 36 часов проводилась внутриматочная инсеминация, после чего вторая фаза поддерживалась прогестероном. При сравнении результатов в двух группах получены следующие данные: на день назначения овуляторной дозы ХГ количество фолликулов в группе с летрозолом было меньше (1,8 против 2,3 в группе с кломифеном) и уровень эстрадиола был ниже (310 против 1,670 pg/ml в группе с кломифеном). Однако толщина эндометрия на тотже день лечения была больше в группе с летрозолом, чем в группе с применением кломифена и ЧМГ (9,7мм и 7,8мм) соответственно. Частота наступления беременности при этом была значительно выше при применении летрозола (32,8% против 14,3% в группе с кломифеном).

Целесообразно ли применение ингибиторов ароматазы для стиму-ляции суперовуляции в программах ЭКО? По данному вопросу в литературе имеется мало информации, так как количество опубликованных иссле-дований мало и большинство из них не рандомизировано. В исследовании Verpoest (2006) показано, что ответ яичников на стимуляцию улучшается при применении ингибиторов ароматазы [46]. Включенные в исследование все женщины проходили стимуляцию суперовуляции по протоколу с использованием 150 МЕ рекомбинантного ФСГ и антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе в течение первых пяти дней стимуляции добавлялся летрозол в дозе 2,5 мг/день, во второй группе летрозол не применялся. В группе с летрозолом зарегистровано больше ооцитов в расчете на цикл (14.8 против 9.6), хотя разница была статистически недостоверна. Число наступивших беременностей в обоих группах было одинаково.

Goswami (2004) в своем исследовании изучил вопрос о том, может ли подключение летрозола в протоколы ЭКО с низкой стимостью повысить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом [23]. В исследование были включены женщины старше 35 лет, у которых уже были от одной до трех попыток неудавшихся ЭКО из-за бедного овариального ответа при применении протоколов с агонистами гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе (13 женщин) пациентки получали добавочно летрозол в дозе 2.5 мг/день с третьего по седьмой день менструального цикла и подкожно рекомбинантный ФСГ в дозе 75 МЕ/день на третий и восьмой день цикла. Во второй группе (25 женщин) применялся длинный протокол с агонистами гонадотропин-релизинг гормона и рекомбинантным ФСГ в дозе 300-450 МЕ/день (контрольная группа). По сравнению с контрольной группой, в группе летрозол-ФСГ пациентки получили значительно меньшую суммарную дозу ФСГ и имели значительно пониженный уровень конечнего эстриола. Две группы не отличались по количеству фолликулов, полученных яйцеклеток, подсаженных эмбрионов и по толщине эндометрия. Частота наступивших беременностей по отношению к стимулированным циклам также была одинаковой. Разные авторы пришли к одинаковому заключению, что дополнительное назначение летрозола в протоколах ЭКО позволяет снизить стоимость лечения, при этом повышая эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом яичников [23,41]. 

Garcia-Velasco и соавт.(2005) тоже изучили возможность подсоедине-ния летрозола к ФСГ в схемах стимуляции суперовуляции при ЭКО у пациенток с бедным ответом яичников. Все женщины, включенные в исследование имели в прошлом как минимум одну неудачную попытку ЭКО, во время которой были зарегистрированы 4 или менее фолликула диаметром 16 мм и более. Контрольную группу составили 76 пациенток, которые получали высокие дозы гонадотропинов на фоне антагонистов гонадотропин- релизинг гормона. В исследуемой группе 71 пациентка получала в течение первых пяти дней стимуляции 2,5 мг летрозола плюс к гонадотропину, стимуляция проводилась на фоне приема антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. Количество полученных ооцитов и уровень андрогенов в фолликулярной жидкости были значительно выше в группе женщин, получающих летрозол. Число беременностей также было выше в группе летрозола, однако отмечалась статистически недостоверная разница по этому показателю [21].

Наряду с эффективностью применяемых при стимуляции овуляции препаратов важен вопрос их воздействия на плод при наступлении беременности.

В 2005г. американская ассоциация по репродуктивной медицине представила данные одного небольшого исследования, согласно которым применение летрозола может явиться причиной развития внутриутробных пороков у плода. В этом исследовании говорится о нахождении пороков развития у 4,7% из 150 новорожденных, матери которых получали летрозол для стимуляции овуляции [40]. Этот процент сравнивался с 1,8% пороков развития в популяции здоровых женщин, у которых беременность наступила без стимуляции (36 050 новорожденных). Была сравнена частота идентичных пороков развития, при этом относительное количество пороков сердца и опорно-двигательной системы было значительно выше в группе летрозола. Как результат вышесказанного, фармацевтическая компания (Novartis),которая выпускает летрозол под названием “Фемара” для лечения женщин с раком молочной железы, сделала заявление о потенциальном эмбриотоксическом и фетотоксическом риске препарата при применении у женщин репродуктивного возраста, и рекомендовала назначение данного лекарства только с целью лечения злокачественных опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Такое заявление было преждевременным и основывалось на исследовании, которое имело много методологических проблем.Самый главный недочет в том, что в качестве контрольной группы исследователи взяли здоровых женщин со спонтанно наступившими беременностями, у которых, как общеизвестно, риск развития внутриутробных пороков у плода всегда ниже, чем у женщин, которые нуждались в стимуляции овуляции вообщем. Также средний возраст женщин в группе летрозола был 35,2 по сравнению с 30,5 в контрольной группе. Более того пороки сердца и опорно-двигательного аппарата, вероятно, диагностировались до родов, из-за чего беременные направлялись в роддома третьего уровня. Вследствие последнего, возможно, количество тех же аномалий развития было недооценено в контрольной группе. Кроме того, в группе летрозола только у 110 женщин была одноплодная беременность, у остальных 40- многоплодная. А, как известно, внутриутробные пороки развития намного чаще встречаются при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной беременностью.

Позже, в 2006г. было проведено масштабное исследование в пяти научно-исследовательских репродуктивных центрах Канады [45]. Исследовалось насколько безопасно применение различных лекарств для стимуляции овуляции. В одном исследовании сравнивается частота пороков у плодов после приема кломифена (397 женщин) и после приема летрозола (514 женщин). Хромосомные аномалии и врожденные пороки были зарегестрированы у 2,4% новорожденных в группе летрозола и у 4,8% новорожденных в группе кломифена. Частота пороков сердца у плодов была значительно выше в группе кломифена (1,8% по сравнению с 0,2% в группе летрозола). Согласно анализируемым данным длительное назначение кломифен цитрата может привести к незначительному повышению риска развития дефектов нервной трубки и гипоспадии у плода. Летрозол, метформин, гонадотропины намного безопаснее в плане тератогенного воздействия на плод [16]. Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что повышенный риск в плане развития внутриутробных пороков у плода, связанный с приемом различных лекарств для стимуляции овуляции не превышает 1%-2%.

Таким образом, применение летрозола является альтернативной терапией для стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием.

Литература

  1. Al-Fozan H, et al. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004;82:1561 – 1563.
  2. Al-Omari WR, et al. Comparison of two aromatase inhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2004;85:289 – 291.
  3. Atay V, et al. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res 2006;34:73 – 76.
  4. Badawy A, et al. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2007, doi:10.1016/ j.fertnstert.2007.02.062.
  5. Badawy A,et al. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol. Fertil Steril. 2009 Jul; 92(1):236-9
  6. Bayar U, et al. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility.Fertil Steril 2006;85:1045 – 1048.
  7. Bedaiwy MA, et al. Cost-effectiveness of aromatase inhibitor co-treatment for controlled ovarian stimulation. Hum Reprod 2006;21:2838 – 2844.
  8. Bedaiwy MA, et al. Follicular phase dynamics with combined aromatase inhibitor and follicle stimulating hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:825 – 833.
  9. Begum MR,et al. Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):853-7. 
  10. Ben-Ami M, et al. Exogenous estrogen therapy concurrent with clomiphene citrate: lack of effect on serum sex hormones and endometrial thickness. Gynecol Obstet Invest 1994;37:180–182
  11. Boonkasemsanti K, Reinprayoon D Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women. Fertil Steril 2000; 73:287–291
  12. Casper RF. Letrozole: ovulation or superovulation? FertilSteril 2003;80:1335 – 1339.
  13. Casper RF, et al. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:760 – 771.
  14. Check JH, et al. The effect of consecutive cycles of clomiphene citrate therapy on endometrial thickness and echo pattern. Obstet Gynecol 1995; 86:341–345
  15. Eckmann KR, Kockler DR. Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1338-46. 
  16. Elizur SE, Tulandi T. Drugs in infertility and fetal safety. Fertil. Steril. 2008 Jun;89(6) :1595-602.
  17. Elnashar A, et al. Letrozole induction of ovulation in women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome may not depend on the period of infertility, the body mass index, or the luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone ratio. Fertil Steril 2006;85:511 – 513.
  18. Fleming R. et al. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb; 87 (2): 569-74
  19. Fritz MA, et al. Effect of clomiphene citrate treatment on endometrial estrogen and progesterone receptor induction in women. Am J Obstet Gynecol 1991 165:177–185
  20. Ganesh A, et al. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2009 Jan 7. P 92-99.
  21. Garcia-Velasco JA, et al. The aromatase inhibitor letrozole increases the concentrationof intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients: a pilot study. Fertil Steril 2005;84:82 – 87.
  22. Gonen Y, Casper RF Sonographic determination of an adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod 1990; 5:670–674
  23. Goswami SK, et al.. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVF protocol in women with poor ovarian response: a preliminary report. Hum Reprod 2004;19:2031 – 2035.
  24. Hakim RB, et al. Infertility and early pregnancy loss.AmJ Obstet Gynecol 1995; 1725:1510–1517
  25. Hsu CC, et al. Interference with uterine blood flow by clomiphene citrate in women with unexplained infertility. Obstet Gynecol 1995; 866:917–921
  26. Jarrett J. C. et al. Insulin binding to human ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1985 Mar; 60 (3): 460-3
  27. Kamath MS et al. Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2857-9.
  28. Kucherov A,et al. Aromatase inhibition causes increased amplitude, but not frequency, of hypothalamic-pituitary output in normal women. Fertil Steril. 2011 May;95(6):2063-6. 
  29. Li TC, Warren MA. A prospective,randomised, cross-over study comparing the effects of clomiphene citrate and cyclofenil on endometrial morphology in the luteal phase of normal fertilewomen. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:1008–1013
  30. Mitwally MFM, Casper RF. Aromatasa inhibition: a novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome. Reprod Technol 2000;10:244 – 247.
  31. Mitwally MFM, Casper RF. Single dose administration of the aromatase inhibitor, letrozole: a simple and convenient effective method of ovulation induction. Fertil Steril 2001;76(Suppl 1):S94 – S95.
  32. Mitwally MF, Casper RF. Potential of aromatase inhibitors for ovulation and superovulation induction in infertile women.Drugs 2006;66: 2149–2160.Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibitors in ovulation induction. Semin Reprod Med 2004;22:61– 78.
  33. Mitwally MF, et al. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation.Am J Obstet Gynecol 2005a;192:381 – 386.
  34. Mitwally MF, et al. The role of aromatase inhibitors in ameliorating deleterious effects of ovarian stimulation on outcome of infertility treatment. Reprod Biol Endocrinol 2005b;3:54.
  35. Montville CP,et al. Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Fertil Steril. 2010 Jul;94(2):678-83. 
  36. Nelson LM, et al. Clomiphene citrate directly impairs endometrial receptivity in the mouse. Fertil Steril 1990;53:727–731
  37. Oktay K. Options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2006;29:1418 – 1420.
  38. Oktay K, et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3885 – 3890.
  39. Requena A, et al. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82. 
  40. Schoolcraft WB, et al. Management of poor responders: can outcomes be improved with a novel gonadotropin-releasing hormone antagonist/letrozole protocol? Fertil Steril 2008;89:152– 156.
  41. Sereepapong W, et al. Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction J Clin Endocrinol Metab, March 2006, 91(3):760–771
  42. Sh Tehrani Nejad E,et al. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphen citrate gonadotropins in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective, simply randomized, clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2008 May;25(5):187-90.
  43. Sohrabvand F, et al. Efficacy of combined metformin – letrozole in compariso with metformin – clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease. Hum Reprod 2006;21:1432 – 1435.
  44. Tulandi T., et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006;85:1761–1765.
  45. Verpoest WM, et al. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ ICSI: a pilot study. Reprod Biomed Online 2006;13:166–172.

www.med-practic.com

Стимуляция овуляции

Диагноз «ановуляция» женщине ставится не только на основе жалоб пациентки на невозможность зачать ребенка. Доктор назначает ультразвуковое исследование в течение 3-4 циклов подряд, чтобы убедиться в отсутствии овуляции. Помимо этого, перед ее стимуляцией обязательно устанавливаются противопоказания к процедуре. И только после вышеуказанного принимается решение о применении такого метода лечения бесплодия.

Узнаем подробно о стимуляции овуляции разными способами.

Стимуляция овуляции препаратами

Практика применения этого метода имеет свои особенности, схему, результативность. Для того чтобы в женском организме стимулировать зачатие, применяется целый ряд медикаментозных препаратов.

Стимуляция овуляции Клостилбегитом

Препарат чаще других используется в гинекологической практике в терапии бесплодия, потому что проверен временем, и у него доступная цена.

Назначается средство на пятый день менструального цикла обычно в дозировке 50 мг. Если беременность не наступает, то врач, как правило, принимает решение об увеличении дозы клостилбегита. Максимальная может составлять 150 мг.

Порой стимуляция этим лекарственным средством комбинируется с приемом гонадотропинов. Тогда в определенные дни цикла при созревании фолликулов пациентке назначается еще и пурегон или менопур. Такая схема в гинекологической практике является более эффективной.

В результате стимуляции у женщины возможно нормальное зачатие и беременность. Оплодотворенная яйцеклетка прикрепляется к стенке матки, в которой под действием лечения созданы благоприятные условия для вынашивания плода.

Стимуляция овуляции Утрожестаном

Его основное действующее вещество — прогестерон. Этот препарат способствует здоровым секреторным преобразованиям в слизистой матки и тем самым катализирует имплантацию плодного яйца, нормальное развитие эмбриона, преобразования в молочных железах.

Утрожестан применяется при дефиците в организме женщины прогестерона перорально. Обычно этот препарат назначают по 200-300 мг, разделяя дозу на вечерний и утренний прием.

Стимуляция овуляции Дюфастоном

Средство является самым популярным для стимуляции овуляции при бесплодии. Дюфастон практически не имеет побочных эффектов, зарекомендовал себя как весьма эффективное лекарство в борьбе с бесплодием.

Дидрогестерон — главное действующее вещество таблеток — не производит андрогенного и кортикоидного эффекта. Принимая дюфастон, женщина может вычислить по базальной температуре наступление в своем организме овуляции.

Гормональный препарат не влияет на обмен веществ. Он быстро всасывается в кровь, а наибольшая концентрация его возможна через два часа после приема. Уже через 72 часа после приема дюфастон из женского организма выводится полностью.

Преимущество дюфастона перед другими средствами стимуляции овуляции в том, что после наступления беременности его можно принимать и дальше для того, чтобы она нормально развивалась.

Стимуляция овуляции Летрозолом

Изначально это был препарат, рекомендованный для лечения рака молочной железы. В наше время он используется и для лечения бесплодия. Средство представляет собой ингибитор ароматазы с легким антиэстрогенным действием.

Летрозол обладает коротким периодом полувыведения. К моменту имплантации плодного яйца он из женского организма выводится полностью.

Летрозол улучшает толщину эндометрия, создавая таким образом условия для прикрепления в матке оплодотворенной яйцеклетки. Следует знать и о побочных эффектах этого лекарства. Среди них тошнота, приливы, общая слабость, выделения их половых путей, алопеция. Они встречаются редко, но об этом пациентки должны знать.

Стимуляция овуляции Гоналом

Стимуляция этим препаратом пополняет гормонами эндокринную железу гипофиза, способствует наступлению овуляции. Средство выпускается в виде инъекций, которые делают подкожно либо внутримышечно.

Обычно схему терапии гоналом доктор назначает, исходя из периода, на протяжении которого овуляции у женщины отсутствуют. Важно во время лечения этим препаратом проводить ультразвуковой мониторинг, чтобы избежать одновременного роста нескольких фолликулов. Когда диаметр лидирующего достигнет 17 миллиметров, подключается препарат прегнил. Он вызывает выход яйцеклетки из фолликула. Эффективность использования гонала для лечения бесплодия подтверждена отзывами многих пациенток. 

Стимуляция овуляции гомеопатией

Следует отметить, что по сравнению с медикаментозными препаратами гомеопатические средства действуют на женский организм медленнее. Существует специальная программа гомеопатической терапии бесплодия, разработанная Лиз Лалор. Это комплексный подход к проблеме бесплодия. Важную роль в программе играет препарат фоллицилинум 200С. Он стимулирует овуляцию, что используется женщинами, страдающими ее задержкой или отсутствием, нарушением функции яичников.

Также для лечения бесплодия методом стимуляции овуляции используется препарат овариум композитум. Он является легким и безопасным стимулятором, как констатируют женщины, его принимавшие.

Лечение гомеопатическими средствами обязательно должно проводиться под контролем опытного врача-гомеопата. Безопасность таких препаратов вовсе не означает, что лечиться женщина должна самостоятельно. Доктор обязан регулярно контролировать состояние яичников, фиксировать изменения, корригировать при необходимости дозировку препаратов. 

Стимуляция овуляции витаминами

Когда женщина готовится стать матерью, она должна особое внимание уделять питанию как источнику получения всех необходимых для организма веществ. В их числе и витамины. В них будущие матери нуждаются гораздо больше, нежели обычные женщины.

Планирующим ребенка женщинам в первую очередь нужна фолиевая кислота. Ее дефицит опасен для будущего малыша, потому что может привести к патологиям внутриутробного развития.

Важными в период планирования беременности являются и витамины Е, А, С. Поэтому использование медикаментозной или гомеопатической стимуляции овуляции проводится на фоне усиления рациона женщины вышеуказанными витаминами. Но сами по себе они не могут способствовать этому важному этапу менструального цикла. Витамины и поливитамины — всего лишь помощники, катализаторы созревания яйцеклетки.

Стимуляция овуляции народными средствами

Стоит отметить, что медикаментозная терапия в данном случае не является дорогой. Тем не менее, несмотря на это, многие женщины считают, что стимуляция овуляции лекарственными травами (шалфеем, боровой маткой) — лучше и безопаснее. На Руси для лечения бесплодности издавна применяли матку боровую, шалфей и красную щетку. Так, настой шалфея (столовая ложка на один стакан кипящей воды) рекомендуется применять в начале цикла три или четыре раза в день по 100 граммов с целью созревания яйцеклетки, нарастания эндометрия.

Что касается боровой матки — истинно женского растения, содержащего фитоэстрогены, — то ее пить следует во второй половине менструального цикла. Настой ее готовится так же, как и предыдущей травы. Рекомендуется боровую матку сочетать с травой красная щетка. Последняя является проверенным средством лечения множества гинекологических заболеваний.

Еще одно народное средство — отвар лепестков роз, скорее, можно назвать вспомогательным средством стимуляции созревания яйцеклетки. Ведь суть его применения в том, что он обогащает организм витамином Е.

Также положительно влияют на лечение бесплодия сок айвы, мумие. Но эти средства обладают, скорее, общеукрепляющим свойством, они повышают общий иммунитет женского организма, нормализуют цикл.

Стимуляция овуляции при поликистозе яичников

Это заболевание женщины всегда сопровождается увеличением инсулина и тестостерона в крови. Поликистозу характерно утолщение капсулы яичника, увеличение его общего объема почти вдвое. Именно поэтому при таком гинекологическом заболевании стимуляция овуляции — это гормонотерапия, снижающая уровень мужских гормонов.

Стоит отметить, что результат терапии будет заметен в течение нескольких месяцев после стимуляции. Чаще всего при поликистозе яичников женщине назначают препараты метформин и кломифен цитрат.

Стимуляция овуляции и алкоголь, баня 

Спиртные напитки снижают иммунитет. Поэтому в период любого лечения их употребление — под запретом. То же самое касается и лечения бесплодия. Алкоголь очень часто сводит к нолю терапевтический эффект лекарственных препаратов и усиливает их побочные действия. Поэтому, если женщина решила стать матерью, то на период стимуляции созревания яйцеклеток ни о каких алкогольных напитках не может быть и речи.

Что касается бани и сауны, которые для женщины привычны, то лучше в период терапии бесплодия их не посещать. Высокая температура, ускорение обмена веществ, нагрузка на сердечно-сосудистую систему, возможность «подцепить» в общественном заведении грибковую инфекцию не помогут женскому организму в успешном зачатии.

Стимуляция овуляции: последствия и отзывы

Когда женщина длительное время не может стать мамочкой, то она готова на любые методы исцеления. Стимуляция овуляции — традиционный способ лечении бесплодия. Однако, как и любая терапия, он не может гарантировать стопроцентный результат. Отзывы женщин об этом методе разные. Есть много положительных. Они касаются применения дюфастона, его безопасности и, что для женщин немаловажно, отсутствия негативного влияния на фигуру.

Есть и отрицательные отзывы пациенток, касающиеся безрезультатности применения клостилбегита либо замирания беременности после такого лечения.

Многие женщины, положительно настроенные и верящие в Бога, рекомендуют применять травы, гомеопатию, ездить по святым местам и просить помощи у Девы Марии о счастье материнства.

А еще успешно пролечившиеся женщины акцентируют на правильном выборе врача. Человеческий фактор в лечении бесплодия очень важен. Необходимо, чтобы врач настраивал пациентку на веру в результат, внушал ей доверие.

Специально для nashidetki.net- Диана Руденко

Социальные кнопки для Joomla

nashidetki.net

Журнал «Медико-социальные проблемы семьи» 1 (том 18) 2013

Резюме

Цель: оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников.Материал и методы: под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА-с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона на 21–23-й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13-й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO-mini, прогестерон исследовали на 6–7-й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3-го по 7-й день цикла. Результаты: успешными стимуляции были у 63,15 % женщин, беременность наступила у 23,68 %. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но < 30 кг/м2.

Выводы: индукция овуляции летрозолом является эффективным методом стимуляции яичников у больных с нормогонадотропной овариальной недостаточностью (успех стимуляции в 63,15 % случаев, наступлении беременности — в 23,68 %), что сопоставимо с эффективностью кломифена. Блокада конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула. Летрозол не оказывает антиэстрогенного эффекта на эндометрий, шеечную слизь, обеспечивает монофолликулярный рост за счет короткого периода полураспада — 48 часов; эффективен после блокады андрогенов до субнормальных цифр и при ожирении легкой степени без гиперинсулинемии; может быть эффективным при кломифенрезистентности; требует тщательного отбора пациенток.

Мета: оцінити можливості летрозолу стимулювати овуляцію в осіб із нормогонадотропною гіпофункцією яєчників.Матеріал і методи: під нашим спостереженням знаходилися 38 жінок віком від 26 до 34 років (29,6 ± 1,4 року) із тривалістю безплідності 3,64 ± 1,20 року. Визначали базальний рівень естрадіолу, тестостерону, ДГЕА-с, кортизолу, ФСГ, ЛГ, пролактину, ТТГ, Т4 (вільн.) і прогестерону на 21–23-й день циклу. Рівень естрадіолу і ФСГ досліджували повторно на 11–13-й день циклу або через 3 дні після застосування летрозолу.Вимірювання базальної температури проводили протягом 3 менструальних циклів, для проспективної оцінки овуляції використовували фолікулометрію і тести на овуляцію SOLO-mini, прогестерон досліджували на 6–7-й день після піку ЛГ. Із метою стимуляції овуляції використовували летрозол у дозі 5 мг/добу з 3-го по 7-й день циклу.Результати: успішними стимуляції були у 63,15 % жінок, вагітність настала у 23,68 %. Кращими були результати у пацієнток із базальним рівнем естрадіолу 120–250 пмоль/л і ІМТ > 27, але < 30 кг/м2.

Висновки: індукція овуляції летрозолом є ефективним методом стимуляції яєчників у хворих із нормогонадотропною оваріальною недостатністю (успішна стимуляція у 63,15 % випадків, настання вагітності — у 23,68 %), що порівнянно з ефективністю кломіфену. Блокада конверсії андрогенів в естрогени призводить до вірогідного посилення гонадотропної функції гіпофіза, що забезпечує зростання й дозрівання домінантного фолікула. Летрозол не чинить антиестрогенного ефекту на ендометрій, шийковий слиз, забезпечує монофолікулярне зростання за рахунок короткого періоду напіврозпаду — 48 годин; ефективний після блокади андрогенів до субнормальних цифр і при ожирінні легкого ступеня без гіперінсулінемії; може бути ефективним при кломіфенрезистентності; вимагає ретельного відбору пацієнток.

Objective: to evaluate the possibilities of letrozole to induce ovulation in patients with eugonadotropic ovarian insufficiency.Material and Methods: we observed 38 women aged 26 to 34 years (29.6 ± 1.4 years) with a duration of infertility 3.64 ± 1.20 years. Basal levels of estradiol, testosterone, DHEA-s, cortisol, FSH, LH, prolactin, TSH, T4 and progesterone had been determined on the 21–23rd day of menstrual cycle. Levels of estradiol and FSH retested on 11–13th day of menstrual cycle or 3 days after the application of letrozole.Basal body temperature was measured for 3 menstrual cycles, for a prospective evaluation of ovulation folliculometry and tests for ovulation SOLO-mini had been used, progesterone assayed on 6–7th day after LH peak. In order to induce ovulation letrozole has been used at a dose of 5 mg/day from 3rd to 7th day of menstrual cycle.Results: successful stimulation were at 63.15 % of the women, pregnancy occurred in 23.68 % of patients. The best results were obtained in patients with basal estradiol level 120–250 pmol/l and BMI > 27, but < 30 kg/m2.

Conclusions: induction of ovulation with letrozole is an effective method of ovarian stimulation in patients with eugonadotropic ovarian insufficiency (success rate — 63.15 % of cases, pregnancy — in 23.68 %) and is comparable to the effectiveness of clomiphene. The blockade of the conversion of androgens to estrogens leads to a significant increase in gonadotropic pituitary function, that provides the growth and maturation of the dominant follicle. Letrozole has no antiestrogenic effect on the endometrium, cervical mucus, provides monofollicular growth due to the short half-life — 48 hours; it’s effective after blockade of androgens to subnormal numbers and in mild obesity without hyperinsulinemia; may be effective in resistance to clomiphene; requires careful selection of patients.

Ановуляторная дисфункция является наиболее частой проблемой репродукции и обусловливает около 40 % женского бесплодия. Наиболее распространенной причиной является нормогонадотропная недостаточность яичников, обусловленная как регуляторными, так и первично­овариальными факторами.

По решению рабочей группы Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (Салоники, Греция, 2008) на протяжении последних 50 лет препаратом первой линии при индукции овуляции остается кломифен [3, 5, 7]. Кломифен за эти годы хорошо изучен. Механизм действия препарата заключается в том, что он структурно близок к эстрогенам, блокирует эстрогенные рецепторы гипоталамуса, что приводит к невосприимчивости гипоталамо­гипофизарной оси для эндогенных циркулирующих эстрогенов.

Однако наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и частотой наступления беременности у женщин, применявших кломифен. Несмотря на высокую частоту восстановления овуляции (60–80 %), беременность наступает лишь в 10–20 % случаев [1, 2, 4]. В дополнение к этому 20–25 % женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) резистентны к кломифену. Низкая частота наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции объясняется периферическим антиэстрогенным эффектом кломифена, проявляющимся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/или цервикальной слизи.

К другим недостаткам применения кломифена относится высокая частота многоплодия, которая колеблется в пределах 6–11 % [1, 5], и формирование кист. Поиск альтернативных способов стимуляции овуляции привел к открытию ингибиторов ароматазы.

Ароматаза человека — это белок из 503 аминокислотных остатков. N­концевой участок молекулы, особенно аминокислотные остатки 10–20, важны для сохранения активной конформации фермента, поскольку если отщепление первых 10 аминокислот не влияет на активность ароматазы, то отщепление 20 аминокислот уже приводит к снижению ее активности более чем на 95 %.

Летрозол относится к неспецифическим конкурентным ингибиторам ароматазы. По химической структуре это производное бензгидринтриазола, действует путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — геном цитохрома Р­450. Препарат снижает концентрацию эстрогенов в системном кровотоке на 75–95 % без существенного влияния на синтез кортикостероидов в надпочечниках, а также альдостерона и гормонов щитовидной железы. Летрозол лишен каких­либо антиэстрогенных периферических эффектов, его период полувыведения менее 48 часов, полная элиминация происходит в течение 72 часов в отличие от кломифена, выведение которого из организма может занять до 2 месяцев из­за продолжительного периода полувыведения — 2 недели.

Летрозол предотвращает преобразование андрогенов в эстрогены, таким образом освобождая гипоталамо­гипофизарную ось от влияния эстрогена, что приводит к увеличению секреции ФСГ из аденогипофиза. Накопленные андрогены в яичнике в дальнейшем увеличивают чувствительность фолликула к ФСГ [6, 7]. Летрозол, по данным разных авторов, блокирует эстрогеновые рецепторы у 50–75 % больных. По сравнению с анастрозолом более выраженно (до 98,8 %) блокирует активность цитохрома Р­450 ароматазы. Препарат не обладает кумулятивными свойствами. С белками плазмы крови, преимущественно с альбумином, связывается около 60 % летрозола. Летрозол быстро и равномерно распределяется в тканях. Метаболизируется препарат при участии изоферментов цитохрома Р­450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита. Основной путь элиминации летрозола из организма — через мочевыделительную систему. Не менее 75 % введенной дозы экскретируется в виде глюкуронида карбинолового метаболита, а около 6 % — в виде неизмененного летрозола.

У препарата подкупающая фармакокинетика: полный метаболизм завершается в течение 72 часов, что обеспечивает безопасность препарата для стимуляции овуляции.

Цель настоящего исследования — оценить возможности летрозола стимулировать овуляцию у лиц с нормогонадотропной гипофункцией яичников в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій».

Материал и методы

Работа выполнена в рамках НИР «Розробити та впровадити сучасні методи відновлення репродуктивної функції безплідних подружніх пар із застосуванням традиційних репродуктивних технологій», 2008–2010 гг. (номер госрегистрации 0107U010170).

На проведение данного исследования имеется разрешение комитета по биоэтике Донецкого национального медицинского университета (протокол № 2 от 16.02.07 г., заключение комиссии по биоэтике № 33/16 от 16.02.07 г.).

Под нашим наблюдением находились 38 женщин в возрасте от 26 до 34 лет (29,6 ± 1,4 года) с длительностью бесплодия 3,64 ± 1,20 года. Трубно­перитонеальный фактор бесплодия исключали путем оценки проходимости маточных труб методом кимопертубации или гистеросальпингографии на 7–11­й день менструального цикла или методом лапароскопии, производимой в эти же сроки. Сперма половых партнеров соответствовала показателям фертильной про критериям ВОЗ. Возраст менархе не отличался от среднего в популяции и составлял 13,4 ± 1,2 года. У 47 % пациенток период становления менструальной функции характеризовался неустойчивостью цикла в первые 6–12 месяцев, и к 15 годам все пациентки имели четкий регулярный ритм месячных в пределах 25–34 дней (средний цикл 28,3 ± 1,6 дня). Из перенесенных заболеваний в анамнезе наиболее часто встречались частые ОРВИ, ангина, ветряная оспа, корь. У 5 пациенток в прошлом были аппендэктомии, у 6 — тонзиллэктомии. Все пациентки дали информированное согласие на исследование.

Гормональные исследования проводили на 2–3­й день цикла — определяли базальный уровень эстрадиола, тестостерона, ДГЭА­с, кортизола, ФСГ, ЛГ, пролактина, ТТГ, Т4 (своб.) и прогестерона — на 21–23­й день цикла. Уровень эстрадиола и ФСГ исследовали повторно на 11–13­й день цикла или через 3 дня после применения летрозола.

Время пика ЛГ определяли с помощью мочевых тестов на овуляцию (SOLO­mini, «Фармаско») с чувствительностью 99,9 % концентраций ЛГ выше 25 МЕ/мл. Для тестирования использовали мочу после полудня, за 2 часа перед тестированием пациентки не пили и не принимали пищу.

Менструальный цикл считали овуляторным, если на 7­й день пика ЛГ прогестерон в сыворотке крови составлял более 20 нмоль/л, ановуляторным — если уровень прогестерона составлял менее 10 нмоль/л. Все промежуточные значения (более 10, но менее 20 нмоль/л) прогестерона крови считали проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла. В исследование включены лица с уровнем базального ФСГ больше 3,0, но меньше 12 МЕ/мл, без заболеваний печени и почек, с уровнем тестостерона не более 10 % верхней границы нормы или после коррекции гиперандрогении регулоном в пролонгированном режиме 63 + 7.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили при помощи приборов CCD­280 и CCD­650 с использованием трансабдоминальной и трансвагинальной методик обследования больных датчиком с частотой 3,5 и 5 МГц на 4­й день цикла с подсчетом антральных фолликулов и определением сагиттального размера матки, а также на 12–14­й день цикла (фолликулометрия).

Пациенткам было предложено вести дневник самонаблюдений — фиксировать результаты измерения базальной температуры, мочевых тестов на овуляцию, наблюдения за шеечной слизью. Измерение базальной температуры проводили в течение 3 менструальных циклов, для проспективной оценки овуляции использовали фолликулометрию и тесты на овуляцию SOLO­mini, прогестерон исследовали на 6–7­й день после пика ЛГ. С целью стимуляции овуляции использовали летрозол в дозе 5 мг/сут с 3­го по 7­й день цикла.

Результаты исследования

По данным гормональных исследований, у 60,5 % пациенток исследуемый цикл был ановуляторным, у 39,5 % — недостаточность лютеиновой фазы.

Результаты гормональных исследований на 2–3­й день цикла выявили функциональную гиперпролактинемию у 5 пациенток, надпочечниковую гиперандрогению у 8 пациенток, гиперкортицизм — у 6, латентную гиперандрогению — у 6 пациенток, лабораторные признаки легкого гипотиреоза — у 4 больных. Все пациентки получили гормональную коррекцию выявленных нарушений до назначения летрозола, у остальных 13 отмечались расстройства овуляции.

По результатам фолликулометрии к 12–14­му дню цикла размеры доминантного фолликула составили 19,82 ± 1,20 мм, количество фолликулов размерами > 18 мм составило 1,34 ± 1,40, М­эхо — 8,30 ± 0,72 мм. По анализу карт самонаблюдений к 12–13­му дню наличие жидкой слизи во влагалище отмечалось у 32 (84,2 %) пациенток в виде ощущения «мокро, скользко». Прирост концентрации эстрадиола в ходе стимуляции составил 2,3–3,6 раза по сравнению с базальным уровнем. Аналогичная динамика и по приросту ФСГ. Данные представлены в табл. 1.

Успешными стимуляции были у 24 (63,15 %), беременность наступила у 9 (23,68 %) пациенток. Лучшими были результаты у пациенток с базальным уровнем эстрадиола 120–250 пмоль/л и ИМТ > 27, но

www.mif-ua.com

Применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников

© А. з. морчиладзе, В. А. Савина, Н. Н. Ткаченко, м. И. ярмолинская

НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН

применение ингибитора ароматазы летрозола для индукции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников

УДК: 618.11-006.2-031.14

■ Целью исследования явилось изучение эффективности применения различных доз ингибитора ароматазы летрозола при стимуляции функции яичников у больных синдромом поликистозных яичников (СПЯ). В исследование включены 24 женщины, получавшие летрозол в дозе 2,5-5 мг в сутки с 3-го по 7-й день менструального цикла. При отсутствии овуляции на фоне применения летрозола в дозе 2,5 мг, в следующем цикле доза препарата была увеличена до 5 мг в сутки. Всем женщинам при достижении лидирующим фолликулом размера 18 мм и более вводилась разрешающая доза хорионического гонадотропина (ХГ). Обследование включало ультразвуковое исследование органов малого таза, определение уровня гонадотропинов, ан-дрогенов и эстрадиола в периферической крови. Применение летрозола привело

к восстановлению овуляторного цикла у 20 женщин с СПЯ. Индукция овуляции летрозолом оказалась эффективной у пятерых из семи больных, резистентных к кломифену. Результаты работы позволяют считать, что использование летрозола в дозе 5,0 мг является предпочтительным по сравнению с дозой 2,5 мг в сутки, приводя к достоверному увеличению частоты наступления беременности.

■ Ключевые слова: синдром поликистозных яичников; гормональная недостаточность яичников; индукция овуляции; ингибиторы ароматазы.

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм нормогонадо-тропной недостаточности яичников, которая составляет 80 %, а по некоторым данным, 90 % всех форм гиперандрогенемии [8, 16]. Встречаемость СПЯ в структуре ановуляторного бесплодия достигает 70-75 % [1, 2]. Наиболее частыми клиническими проявлениями СПЯ являются увеличение яичников с множественными антральными фолликулами, ановуляция, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи, избыток мужских половых гормонов в крови, гирсутизм.

Принцип лечения бесплодия, обусловленного СПЯ, заключается в восстановлении овуляции. На международном симпозиуме в Фессалониках в 2007 г. [6], препаратом первой линии для достижения овуляции при СПЯ, был признан кломифен, препаратом второй линии — гонадотропины, следующим этапом при неэффективности консервативной терапии — хирургический метод лечения — электрокаутеризация яичников.

Наблюдается значительное расхождение между частотой овуляции и наступления беременности у женщин, применяющих кломифен. Если овуляция происходит у 60-80 % больных, использующих кломифен, то беременность наступает лишь у 20-30 % из них. В дополнение к этому, отмечено, что 2025 % женщин с СПЯ были резистентны к кломифену [12, 17]. Периферические антиэстрогенные эффекты кломифена, проявляющиеся отсутствием адекватной трансформации эндометрия и/ или цервикальной слизи, объясняют низкую частоту наступления беременности при достаточно высокой частоте овуляции [13]. «Бедный» ответ на индукцию овуляции кломи-феном также объясняется сниженным маточным кровотоком в периимплантационный период [14]. Одним из основных недостатков применения кломифена считается высокая частота многоплодных беременностей, которая варьирует в пределах 6-11 % [5, 22], а частота синдрома гиперстимуляции яичников составляет около 6 % [11]. К настоящему времени накоплено много данных, свидетельствующих о том, что использование гонадотропинов у женщин с СПЯ ассоциируется с высокой частотой развития избыточного количества фолликулов и повышенным риском синдрома гиперстимуляции яичников (10-15 %).

В течение последних нескольких лет появились сообщения об успешном применении ингибиторов ароматазы при ановуляторном бесплодии, в том числе при СПЯ [17, 18, 21]. Ароматаза является микросомальным цитохромом Р450, гемо-протеин-содержащим энзимным комплексом, который катализирует превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Ингибиторы ароматазы третьего поколения представлены двумя нестероидными препаратами — летрозолом (фемара) и анастрозолом (арамидекс), и одним стероидным препаратом — эксеместаном.

Механизм действия ингибиторов ароматазы заключается в торможении превращения андро-генов в эстрогены как на уровне ЦНС, так и на периферии. Ингибиторы ароматазы обеспечивают блокаду продукции эстрогенов, стимулируя по принципу отрицательной обратной связи секрецию гонадотропинов и, как следствие, фол-ликулогенез в яичниках. Предполагается, что фолликулярный рост и созревание ооцита в ходе применения ингибиторов ароматазы являются следствием повышения внутрифолликулярного уровня андрогенов, усиливающих эффекты ФСГ, и увеличения внутрифолликулярного содержания инсулиноподобного ростового фактора I, синер-гичного с ФСГ [4, 10].

Эффективность ингибиторов ароматазы при СПЯ представляется достаточно неожиданной, так как гиперпродукция лютеинизирующего гормона (ЛГ) при этом заболевании приводит к относительной ароматазной недостаточности яичников и повышению уровня андрогенов в крови. Принято считать, что именно гиперандрогенемия является основной причиной нарушения фолли-кулогенеза и ановуляции у больных СПЯ [9, 23].

В целях индукции овуляции летрозол применяется обычно в двух режимах: по 2,5 мг или 5 мг/ сут с 3-го по 7-й день менструального цикла или в однократной дозе 20 мг на 3-й день менструального цикла. Частота наступления беременности у больных СПЯ на фоне стимуляции яичников ле-трозолом колеблется в широких пределах от 9,1 % до 44 % [15]. Неоднородность результатов может быть частично связана с патогенетической гетерогенностью СПЯ.

Цель исследования

Изучение механизма действия и эффективности применения различных доз летрозола при индукции овуляции у женщин с СПЯ.

Материалы и методы исследования

В исследование включены 24 женщины с СПЯ в возрасте от 25 до 37 лет с ановуляцией, подтвержденной гормональными и ультразвуковыми методами. Средний возраст обследованных больных составил 28,5 ± 0,7 года. Индекс массы тела (ИМТ) варьировал от 18,5 до 27 и в среднем составил 23,2 ± 0,5. У 8 обследованных женщин обнаружен гирсутизм легкой и средней степени тяжести. Возраст менархе колебался от 10 до 17 лет и в среднем составил 12,4 ± 0,5 года. Позднее менархе (в возрасте старше 15 лет) отмечено у 6 обследованных женщин. Нарушение менструального цикла по типу олиго-опсоменореи было у всех больных СПЯ, у 17 из них нарушения цикла начались с менархе, вторичная аменорея отмеча-

лась у 4 больных. Продолжительность вторичной аменореи варьировала от 6 до 32 месяца и в среднем составила 14,3 ± 0,3 месяцев. Первичным бесплодием страдали 18 больных, вторичным 6 больных, среди которых одна женщина имела в анамнезе роды, три женщины — невынашивание беременности, две — искусственные аборты. Длительность бесплодия в среднем составила 39,3 ± 4,0 мес. Трое из 24 больных в прошлом нигде не лечились, 17 женщин получали только консервативное лечение, 4 — консервативное и хирургическое лечение. Количество безуспешных циклов с индукцией овуляцией кломифеном составило 4,2 ± 0,4. У 7 обследованных больных была подтверждена резистентность к кломифену. Всем больным с целью исключения трубного бесплодия была проведена проверка проходимости маточных труб с помощью гистеросальпингогра-фии или хромогидротубации при лапароскопии. У всех женщин гормональное лечение СПЯ было отменено за 4 месяца до включения в протокол. Обследование мужчин сводилось к однократному анализу спермы, при оценке фертильности которой использовались соответствующие параметры ВОЗ.

Критериями исключения явились: сахарный диабет, ожирение или дефицит массы тела, гипотиреоз, пролактинсекретирующая аденома гипофиза, гиперандрогенемия надпочечнико-вого происхождения, системные заболевания. Гормональное обследование включало определение в крови ЛГ, ФСГ, дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С), общего тестостерона (Алкор Био — Россия), а также андростендиона, свободного тестостерона, эстрадиола (DRG diagnostics, Германия) иммуноферментным методом на 2-3 и 8-9 день менструального цикла. УЗИ органов малого таза проводили вагинальным датчиком (7,5 МГц — £опоасеХ4 — Корея). Оценивали толщину и эхогенность эндометрия, количество и размеры лидирующих фолликулов на 8, 12 и 14 день менструального цикла. Во II-ой фазе цикла определяли наличие желтого тела и структуру эндометрия.

Статистическую обработку проводили с использованием программ «Statistica 6.0». В сравниваемых группах определяли среднее арифметическое значение (М) и стандартную ошибку среднего значения (m). Показатель достоверности «р» рассчитывали с использованием парного критерия Стьюдента. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р < 0,05.

Всем женщинам проводили стимуляцию овуляции по следующей схеме. Стимуляция начиналась на 3-й день после спонтанного или индуци-

Таблица 1

Размеры лидирующего фолликула (М ± т) у обследованных женщин

Доза летрозола День цикла

8 12 14

2,5 мг 9,4 ± 0,5 16,1 ± 0,5 19,1 ± 1,4

5 мг 9,9 ± 0,6 18,6 ± 1,1 20,8 ± 1,9

Р Р > 0,7 р > 0,08 Р > 0,8

рованного прогестероном менструального цикла. Начальная доза летрозола составила 2,5 мг в сутки в течение 5 последовательных дней (24 женщины — 38 циклов). В последующем в зависимости от ответа яичников в предыдущем цикле доза препарата оставалась прежней при подтвержденной овуляции или увеличивалась до 5,0 мг в сутки (12 женщин, 18 циклов). При достижении фолликулом размера 18 мм и более вводили разрешающую дозу хорионического гонадотропина (10 000 ЕД). Поддержку И-ой фазы проводили натуральным микронизированным прогестероном или дидрогестероном.

Результаты исследования

На фоне индукции овуляции летрозолом у трех женщин из 24 наблюдались нейро-вегетативные проявления легкой степени тяжести в виде приливов менее 10 раз в сутки, которые прекратились через день после отмены приема препарата. У одной женщины отмечены диспептические явления в виде тошноты и однократной рвоты в первый день приема летрозола. Серьезных побочных эффектов, требующих отмены препарата, ни у одной больной не было отмечено.

Согласно полученным данным, в 41 овуля-торном цикле с применением летрозола среднее число фолликулов в диаметре более 18 мм к моменту введения ХГ составило 1,3 ± 0,2, причем в 34 из них в процессе индуцированного фоллику-логенеза созревал один фолликул, в 6 циклах два фолликула. Средняя продолжительность времени достижения фолликулом предовуляторной стадии развития составила 13,5 ± 0,2 дня. Признаки преждевременной лютеинизации фолликула при УЗИ обнаружены в одном случае. Овуляция без введения разрешающей дозы хГ произошла также у одной женщины. Средний диаметр доминантного фолликула на 12-14 день менструального цикла у женщин с подтвержденной овуляцией составил 18 ± 1,3 мм. Размеры лидирующего фолликула у обследованных женщин были сопоставимы на фоне приема разных доз летрозола (табл. 1). Не было также выявлено достоверных отличий толщины эндометрия в течение цикла в зависимости от дозы летрозола (табл. 2).

Таблица 2

Толщина эндометрия (М ± т) у обследованных больных

Доза летрозола День цикла

8 12 14

2,5 мг 7,0 ± 0,1 8,4 ± 0,1 9,1 ± 0,3

5 мг 6,7 ± 0,2 8,0 ± 0,2 8,7 ± 0,3

Р Р > 0,1 Р > 0,5 Р > 0,7

Восстановление овуляторного цикла было достигнуто у 20 женщин. У 4 женщин сохранялся ановуляторный цикл в трех курсах стимуляции летрозолом. Применение летрозола оказалось эффективным у 5 из 7 женщин, резистентных к кло-мифену. Из четырех женщин с вторичной аменорей при стимуляции яичников летрозолом в дозе 2,5 мг в сутки у двух сохранялась ановуляция, у остальных двух наблюдалась недостаточность лютеиновой фазы. Увеличение дозы летрозола до 5,0 мг в сутки привело к восстановлению овуляции у всех женщин, у двух наступила беременность. Всего при индукции овуляции летрозолом наступило 12 беременностей (50 % в расчете на число женщин и 21,4 % на число циклов стимуляции). У одной женщины имело место многоплодие (двойня). Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках наблюдалось у одной женщины. В циклах с применением ле-трозола мы не отмечали резко выраженной муль-тифолликулярной реакции и, как следствие, не зарегистрировали ни одного случая синдрома гиперстимуляции яичников.

У женщин, применявших летрозол в дозе как 2,5 мг так и 5 мг в сутки, наблюдалось достоверное увеличение ФСГ и ЛГ на 8-9 день цикла (р < 0,001) (табл. 3). Уровень эстрадиола в сыворотке крови на 8-9-й день цикла был значительно ниже, чем на 2-3-й день (р < 0,001). Применение ингибитора ароматазы летрозола в дозе 5,0 мг приводило к еще большему снижению уровня эстра-диола в периферической крови по сравнению с его уровнем на фоне приема летрозола 2,5 мг в сутки. Содержание тестостерона и андростерона в сыворотке крови в результате прима летрозола повышалось (р < 0,001) (табл. 3).

Обсуждение

Принято считать, что избыточный уровень ан-дрогенов у женщин с синдромом поликистозных яичников является ведущей причиной атретиче-ского превращения фолликулов и ановуляции [9, 23]. Устранение гиперандрогенемии с помощью диатермокаутеризации яичников восстанавливает овуляцию. Казалось бы, торможение конверсии андрогенов в эстрогены в ходе применения

Таблица 3

Уровень гонадотропинов и половых стероидных гормонов (М ± ш) в сыворотке крови женщин с СПЯ на фоне применения летрозола

День цикла 2-3 день цикла 8-9 день цикла

Доза летрозола 2,5 мг 5 мг

ФСГ (МЕ/л) 5,6 ± 0,3 7,6 ± 0,4 ** 8,2 ± 0,6**

ЛГ (МЕ/л) 8,6 ± 0,8 11,6 ± 1,0** 15,7 ± 0,3*

Общий тестостерон (нмоль/л) 1,9 ± 0,2 2,9 ± 0,3** 3,6 ± 0,5**

Св. тестостерон (пмоль/л) 8,7 ± 1,3 10,2 ± 1,3 11,3 ± 2,2

Андростендион (нмоль/л) 7,1 ± 0,6 9,4 ± 0,6** 10,4 ± 1,1**

ДГЭА-С (нмоль/л) 6,3 ± 0,5 6,7 ± 0,4 6,9 ± 0,5

Эстрадиол (пмоль/л) 159,1 ± 7,7 133,8 ± 7,4* 119,4 ± 7,2**

Отличие от исходного показателя при * — р < 0,05; ** — р < 0,001

летрозола у женщин с исходно высоким уровнем андрогенов в крови должно способствовать усилению неблагоприятного влияния андрогенов на растущие фолликулы. В нашем исследовании применение летрозола приводило к повышению содержания андрогенов в крови и одновременно стимулировало рост доминантного фолликула. Это дает основание считать, что гиперандроге-немия не является ведущей причиной нарушения фолликулогенеза при СПЯ. Возможно, фактором, нарушающим фолликулогенез у больных СПЯ, является гиперпродукция гранулезными клетками антимюллерового гормона (АМГ), тормозящего зависимый от ФСГ рост антральных фолликулов [20]. Другим фактором, нарушающим развитие доминантного фолликула при СПЯ, может являться повышенная чувствительность гипофиза к стимулирующему действию эстрогенов [3]. Усиление позитивной обратной связи между яичником и гипофизом приводит к преждевременным выбросам ЛГ гипофизом, лютеинизации и атрезии доминантного фолликула. Сниженная под влиянием летрозола конверсия андрогенов в эстрогены в доминантном фолликуле может предупредить появление преждевременных пиков ЛГ и обеспечить дальнейшее развитие фолликула до предовуляторной стадии. Уменьшение уровня эстрадиола в крови под влиянием летрозола «включает» механизм негативной обратной связи, что сопровождается усилением продукции гонадотропинов гипофизом. Это подтверждается увеличением уровня гонадотропинов в крови под влиянием летрозола в нашем исследовании (табл. 3). Усиление секреции ФСГ, вероятно, определяет рост и развитие доминантного фолликула под воздействием летрозола.

Показатель средней толщины эндометрия в день введения ХГ составил 9,2 ± 1,3 мм, что является благоприятным для имплантации плодного яйца. Беременность наступила у 12 женщин. Эти

данные существенно не отличаются от результатов других исследователей [17, 25].

Известно, что риск многоплодной беременности при индукции овуляции кломифеном достигает 10 % [5, 22] гонадотропинами — 15-25 % [7]. В нашем исследовании количество зрелых фолликулов (диаметром 18 мм и более) в день введения триггера овуляции составило не более двух (1-2), 11 из 12 беременностей были одноплодными. Следовательно, терапия летрозолом уменьшает риск многоплодной беременности и не вызывает гиперстимуляцию яичников, что согласуется с ранее полученными данными [17, 25].

Вопреки имеющемуся мнению о неэффективности индукции овуляции ингибитором аро-матазы у женщин, резистентных к кломифену, терапия летрозолом оказалась эффективной у 5 женщин с подтвержденной резистентностью к кломифену. У четырех из них наступили беременности, которые прогрессируют в настоящее время. Одним из объяснений полученного положительного результата может быть наличие разных механизмов действия данных препаратов. В отличие от кломифена, летрозол не блокирует эстрогенновые рецепторы, и его антиэстрогенные свойства проявляются торможением фермента ароматазы. Таким образом, полученные результаты позволяют предположить, что ингибиторы ароматазы оказываются способными индуцировать овуляцию у женщин, резистентных к кломифену, и тем самым позволяют избежать применения гонадотропи-нов, резко увеличивающего риск как многоплодия, так и СГЯ.

Анализ ответа яичников на применение ингибитора ароматазы и частоты наступления беременности в зависимости от использованной дозы летрозола показал, что увеличение дозы препарата до 5 мг в сутки увеличивает частоту наступления беременности вдвое р < 0,02.

Выводы

• Применение ингибитора ароматазы летрозола с последующим введением разрешающей дозы ХГ индуцирует овуляцию у 83,3 % женщины с синдромом поликистозных яичников.

• У большинства больных СПЯ летрозол стимулри-рует монофолликулярный ответ и не приводит к развитию синдрома гиперстимуляции яичников.

• Гиперандрогенемия не является ведущей причиной нарушения фолликулогенеза при СПЯ, так как увеличение андрогенов в крови под влиянием ингибитора ароматазы не препятствует росту доминантного фолликула.

• Вызванное летрозолом торможение конверсии андрогенов в эстрогены приводит к достоверному усилению гонадотропной функции гипофиза, что обеспечивает рост и созревание доминантного фолликула.

Литература

1. Манухин И. Б., Тумилович Л. Г., Геворкян М. А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. — 2-е изд. — М.: ГЭОТАРМЕДИА, 2006. — 340 с.

2. Смирнова А. А. Прогнозирование исхода индукции овуляции у пациенток с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М.: 2004. — 21 с.

3. Соболева Е. Л. Действие парлодела при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — СПб.,1992. — 20 с.

4. Androgens promote oocyte insuline-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary / Vendola K. [et al.] // Biol. Reprod. — 1999. — Vol. 61, N 2. — P. 353-357.

5. Case series of a single centre's treatment of ovulatory infertility with clomiphene citrate and intrauterine insemination in 2002 / Costello M. F. [et al.] // Aust. N. Z. J Obstet. Gynaecol. — 2004. — Vol. 6, N 2. — P. 156-159.

6. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group // Human Reproduction. — 2007. — Vol. 23, N 3. — P. 462-477.

7. Dickey R. P. Strategies to reduce multiple pregnancies due to ovulation stimulation // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 91, N 1. — P. 1-17.

8. Effect of long term treatment with metformin added to hypoca-loric diet on body composition, fat distribution, and androgen and insulin levels in abdominally obese women with and without the polycystyc ovary syndrome / Pasquali R. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. —Vol. 85. — P. 2767-2774.

9. Elevated serum level of anti-Mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicle arrest / Pigny P. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 2003. —Vol. 88. — P. 5957-5962.

10. Giudice L. C. Insulin-like growth factors and ovarian follicular development // Endocrinol. Rev. — 1992. — Vol. 13, N 4. — P. 641669.

11. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility / Ei-jkemans M. J. [et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18, N 11. — P. 2357-2362.

12. HomburgR. The management of infertility associated with polycystic ovary syndrome // Reprod. Biol. Endocrinol. — 2003. — Vol. 14, N 1. — P. 109.

13. Homburg R. Clomiphene citrate — end of an era? A mini review // Hum Reprod. — 2005. — Vol. 20, N 8. — P. 20432051.

14. Interference with uterine blood flow by clomiphene citrate in women with unexplained infertility / Hsu C. C. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 86, N 6. — P. 917-921.

15. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility / Bayar U. [et al.] // Fertil. Steril. — 2006. — Vol. 85, N 4. — P. 1045-1048.

16. Lobo R. A., Carmina E. The importance of diagnosing the polycystic ovary syndrome // Annals of Internal Medicine. — 2000. — Vol. 132, N. 12. — P. 989-993.

17. Mitwally M. F. M., Casper R. F. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate // Fertil. Steril. — 2001. — Vol. 75. — P. 305-309.

18. Okman K. T., KucukM., Altaner S. Comparison of the effects of letrozole and CC on ovarian follicles, endometrium and hormone levels in the rat // Fertil. steril. — 2003. —Vol. 80. — P. 1330-1332.

19. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome / Tan-nys D. R. [et al.] // Int. J. Gynecol. Obstet. — 2010. — Vol. 111, N 1. — P. 95-100.

20. Pellatt L., Rice S., Mason H. D. Anti-Mullerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? // J. Society Reprod. Fertil. — 2010. — Vol. 139. — P. 825-833.

21. Pritts E. A. Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation // Current Opinion Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 22, N 4. — P. 289-294.

22. Risk of multiple gestation after ovulation induction in polycystic ovary syndrome / Ratts V. S. [et al.] // J. Reprod. Med. — 2007. — Vol. 52, N 10. — P. 896-900.

23. Serum anti-Mullerian hormone levels during controlled ovarian hyperstimulation in women in polycystic ovaries with and without hyperandrogenism / Eldar-Geva T. [et al.] // Human Reproduction. — 2005. — Vol. 20, N 7. — P. 1814-1819.

24. The microenvironment of the human antral follicle: interrelationships among the steroid levels in antral fluid, the population of granulosa cells, and the status of the oocyte in vivo / McNatty K. P. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1979. — Vol. 49. N 6. — P. 851-860.

25. The effect of an aromatase inhibitor on ovulation induction and endometrial receptivity in clomiphene resistant women with polycystic ovary syndrome / Al-Omari W. [et al.] // Mid. East Fertil. Soc. J. — 2001. — Vol. 6. — P. 2-5.

Статья представлена Э. К. Айламазяном, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,

Санкт-Петербург

THE USE OF AROMATASE INHIBITOR LETROZOLE FOR OVULATION INDUCTION IN WOMEN WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME

Morchiladze A. Z., Savina V. A., Tkachenko N. N., Yarmolinskaya M. I.

■ Summary: The purpose of our study was to evaluate the outcome of different dose letrozole therapy for induction of ovulation in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). The study comprised a total 24 infertile women (cycles), who received letrozole 2,5-5 mg/d for 5 days, starting on day 3 of menses. In case of unsuccessful ovulation after administration

letrozole 2,5 mg/d, the dose was increased to 5 mg/d. Ovulation was triggered with 10,000 IU of hCG in all women by achieving the leading follicle 18 or more mm in diameter. Was explored ultrasound assessment of uterus and ovaries and method of hormonal assays, including evaluation the value of gonadothropins, androgens and estrogen. Ovulation occurred in 20 women with PCOS, including 5 women with confirmed clomiphene citrate resistance. The results of this study suggests, that letrozole 5 mg/d was associated with significantly higher pregnancy rate than the dose 2,5 mg/d.

■ Key words: polycystic ovary syndrome; normogonadotropic ovarian deficiency; ovulation induction; aromatase inhibitors.

■ Адреса авторов для переписки-

Морчиладзе Ани Зурабовна — аспирант.

Отдел эндокринологии репрдукции, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3. E-mail: [email protected]

Савина Валентина Андреевна — аспирант.

Отдел эндокринологии репрдукции, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3. E-mail: [email protected]

Ткаченко Наталья Николаевна — к. б. н., заведующая.

Отдел эндокринологии репрдукции, НИИ акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3.

E-mail: [email protected]

Ярмолинская Мария Игоревна — д. м. н., в. н. с.

Отдел эндокринологии репрдукции, НИИ акушерства и гинекологии

им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3.

E-mail: [email protected]

Morchiladze Ani Zurabovna — PhD student.

Department of Reproductive Endocrinology, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia E-mail: [email protected]

Savina Valentina Andreevna — PhD student.

Department of Reproductive Endocrinology, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia E-mail: [email protected]

Tkachenko Natalya Nikolaevna — PhD, Head of the Laboratory of Endocrinology.

Department of Reproductive Endocrinology, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia E-mail: [email protected]

Morchiladze Ani Zurabovna — PhD student.

Department of Reproductive Endocrinology, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS. 3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia. E-mail: [email protected]

cyberleninka.ru


Смотрите также